探究干細胞癌變之謎
2012-10-19
干細胞可以分化成不同類型的體細胞，是生物體中的“永生之種”。但是，其一旦變成腫瘤干細胞，則由“天使”變成了“魔鬼”，使癌癥久治不愈。最近，科學家找到了干細胞癌變的重要機制，為癌癥治療提供了新的思路和技術基礎。
一提到癌癥，映入很多人腦海中的第一個詞便是“不治之癥”。癌細胞讓人膽寒的頑固性來自哪里？更多來源于其內(nèi)部的腫瘤干細胞。近日，浙江大學醫(yī)學院病毒和細胞生物學教授王英杰和該校生命科學學院教授沈炳輝帶領的聯(lián)合課題組發(fā)現(xiàn)，當兩種關鍵蛋白質(zhì)“失控”發(fā)生越位碰撞后，會將一個正常的干細胞變成腫瘤干細胞。
該研究成果日前在國際頂尖雜志《細胞》子刊《分子細胞》上在線公布。
癌變的“永生之種”
在醫(yī)學界，干細胞被稱為“萬用細胞”。據(jù)王英杰介紹，干細胞有一項“特權”，就是它可以根據(jù)需要分化成不同類型的體細胞，源源不斷地供應各種組織細胞的更替與修復?！案杉毎拖裆系墼谏矬w內(nèi)撒下的神奇‘永生之種’，可以通過不對稱分裂，在形成一個子代分化細胞的同時，克隆出一個和母體干細胞幾乎相同的子代干細胞?！?
然而，當“永生之種”發(fā)生癌變的時候，問題就變得格外嚴重了。因為壞種可以一直延續(xù)，不斷擴張，并且很難清除。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在許多腫瘤組織中都存在極少數(shù)類似于干細胞的細胞小群體，它們有著與干細胞相似的特性，能自我更新、分化；同時，它們還有一項特殊的本領，就是“逃逸”。
“這種癌變的干細胞便是腫瘤干細胞。正常的干細胞在遇到損傷刺激或不良條件時，會很快分化或‘自殺’，而腫瘤細胞中的干細胞則不然，它們不但不會‘自殺’，反而會先躲起來，再變本加厲地進行繁殖?！睋?jù)王英杰介紹，這種現(xiàn)象在一些接受放療和化療的腫瘤患者身上表現(xiàn)得十分明顯。
一個朦朧的想法
“盡管腫瘤干細胞有可能從已癌變的體細胞逆轉(zhuǎn)而來，但也有證據(jù)提示它們可能主要來自于正常干細胞的癌變?！蓖跤⒔苷f，他們要研究的就是找出引起干細胞癌變的“元兇”。而說起此項研究的由來，還要從3年前說起。
2009年，在美國學習、工作多年的王英杰回到母校，在浙江大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院開始研究。此次回國，他帶來了一個關于腫瘤干細胞的朦朧想法，這就是轉(zhuǎn)錄因子Oct4和蛋白激酶Akt之間可能有直接的聯(lián)系。
“Oct4是干細胞中最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一，它調(diào)控著維持干細胞正常工作的幾百個重要蛋白質(zhì)的合成；而Akt作為一個蛋白激酶，其作用是通過將靶蛋白磷酸化，以激活或抑制靶蛋白的活性?！蓖跤⒔苷f，之所以覺得這兩者間會有關系，是源于美國賓州大學醫(yī)學院教授周紅林所作的一項分析：Oct4蛋白上有一個潛在的Akt磷酸化位點。
于是，回國后王英杰所做的第一個實驗就是在體外生化實驗中證實Oct4的確可以被Akt磷酸化。
在研究中，王英杰和他的研究團隊選用胚胎干細胞和胚胎癌細胞進行相關檢測。對于使用這兩種細胞的原因，研究團隊成員林源吉解釋說，這是因為在所有干細胞中，胚胎干細胞的分化程度最低，可以“制造”出任何組織和器官；但是胚胎干細胞的飼養(yǎng)卻非常困難，胚胎癌細胞與胚胎干細胞的性質(zhì)十分相似，但前者更容易飼養(yǎng)，將兩種細胞同時進行檢測，可以降低一定的飼養(yǎng)成本和難度。“當然，這兩者雖然相似，但也多少有點區(qū)別，我們也將通過對比，對此有更明確的界定。”
最終，他們的實驗表明，在胚胎癌細胞中被Akt磷酸化的Oct4水平顯著高于胚胎干細胞。
可能的治療突破
一年后，沈炳輝團隊也加入了該項目，經(jīng)過近3年的努力探索，研究團隊終于解開了Oct4和Akt在胚胎癌細胞中的互作之謎。
“這兩種蛋白質(zhì)在正常干細胞中只有微弱或瞬間的碰撞，”王英杰說，但是在胚胎癌細胞中兩者的相互作用就明顯增強，Akt就會將磷酸根基團加到Oct4蛋白上，并作為Oct4的“助手”，使Oct4更容易定位在細胞核內(nèi)，還會促進其與另一干細胞轉(zhuǎn)錄因子形成復合物，使胚胎癌細胞更具自我更新能力。
“更有意思的是，我們發(fā)現(xiàn)Oct4還可以通過與部分Akt基因的啟動子相結合，形成了一個相互促進的調(diào)控機制，即‘Oct4 Akt正反饋回路系統(tǒng)’?！?王英杰認為這也許是腫瘤干細胞比正常干細胞具有更強的自我更新能力和抗凋亡能力的一個重要原因。
“我們找到了干細胞癌變的一種重要機制，接下來，我們要研究這種機制在腫瘤干細胞中是否存在普遍性?！鄙虮x表示，如果該機制普遍存在，那么他們的研究將為癌癥的治療提供一種新的思路和技術基礎。
